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Enquête (5/7)

Les origines biologiques de l'obésité

Régulation de la masse corporelle, prolifération du tissu adipeux, dépenses énergétiques, prédispositions génétiques, c'est en explorant les formidables mécanismes physiologiques qui se cachent derrière l'alimentation que les chercheurs entrevoient des pistes pour lutter contre l'obésité. Première escale, Toulouse, où caché dans les entresols d'un immense centre hospitalier universitaire, Luc Pénicaud, Premier motdirecteur de rechercheAller au mot suivant CNRS, nous accueille dans son laboratoire1. « Un de nos axes de recherches est de comprendre les mécanismes de régulation nerveux et hormonaux qui contrôlent l'homéostasie – ou équilibre – corporelle, explique-t-il. À l'âge adulte, le poids corporel ne devrait pas varier de plus de quelques kilos ». Mais la plasticité du tissu adipeux, capable de grossir et de fondre facilement, est vraiment surprenante. « Cette variabilité dépend de messages que les organes périphériques envoient au système nerveux central, plus précisément dans l'hypothalamus, poste de commande de la prise alimentaire, poursuit-il. Ces signaux sont ensuite interprétés par les récepteurs et les neurones de cette structure cérébrale et relayés en retour vers les organes périphériques. » Ces boucles de rétroaction permettent au corps de conserver un certain équilibre énergétique. Elles fonctionnent parfaitement pour détecter un déficit, mais certainement moins bien pour repérer un surplus. Pendant la prise alimentaire, la digestion et la métabolisation des aliments, certains de ces signaux renseignent le système nerveux central sur l'énergie utilisable instantanément2. D'autres, essentiellement de nature hormonale, sont reliés à l'état des stocks du tissu adipeux. Mais leurs actions sont retardées par rapport aux processus plus spontanés liés à la prise alimentaire. « Nous essayons de mieux identifier la nature de ces signaux, de comprendre et d'interpréter leurs actions sur les neurones, précise Luc Pénicaud. On vérifie ensuite sur l'animal si ces voies nerveuses et ces réseaux neuronaux sont bien impliqués dans la régulation de l'homéostasie ».

Les chercheurs dénombrent aujourd'hui trois grands types de signaux.

-          Les signaux nerveux, qui empruntent les voies vagales, se déclenchent lors de l'arrivée des aliments dans l'estomac. Ils détectent par exemple les variations de la glycémie.

-          Les signaux de type métabolique, eux, transmettent directement au cerveau des informations sur l'état des substrats énergétiques lors de l'oxydation du glucose ou de la transformation des acides gras.

-          Enfin, les signaux hormonaux, protéines et peptides telles l'insuline, la leptine ou la ghréline secrétées respectivement par le pancréas, le tissu adipeux et l'estomac, informent les neurones de différentes zones de l'hypothalamus3 du bilan énergétique du corps. Ces mêmes neurones participent également à la régulation de la prise alimentaire. Certains incitent à la satiété et d'autres, au contraire, invitent à s'alimenter (voir le schéma ci-dessous).

Justement, c'est du côté de Nice, au milieu des pinèdes de Sophia-Antipolis, que Jean-Louis Nahon, Aller au mot précédentdirecteur de rechercheAller au mot suivant CNRS à l'Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire (CNRS / Inserm), identifie et caractérise les systèmes neuronaux et les gènes qui sont activés lors de la prise alimentaire. « Dans notre cas, tout est parti en 1989 de la découverte de la peptide Melanine concentrating hormone4 (MCH) chez le rat, explique-t-il. On a alors commencé à comprendre que des substances chimiques, appelées peptides comme MCH et son opposé fonctionnel alphaMSH, pouvaient influencer, chez les mammifères, la prise alimentaire lorsqu'elles sont produites dans l'hypothalamus. Puis en 1994, le clonage du gène ob a permis de mettre en évidence la leptine, et les neuropeptides qu'elle régule dans le cerveau ». Les scientifiques ont alors commencé à hiérarchiser ces substances. Elles ont été classées en deux catégories : les substances orexigènes, qui stimulent la prise alimentaire et les substances anorexigènes, qui l'inhibent5.

Au total, plus d'une centaine de neuropeptides sont aujourd'hui identifiés. L'ensemble de leur action commence à être connu. En dehors de la prise alimentaire, ils jouent un rôle dans la physiologie du sommeil, de la vigilance et du stress. Ils participent également au circuit de la récompense, ce qui explique la sensation de plaisir que l'on éprouve à manger. L'identification de chaque neuropeptide ouvre la voie à celle du récepteur correspondant, donc à la possibilité de l'inhiber ou au contraire de l'activer. À partir de là, l'objectif des chercheurs et des pharmacologues est de trouver des molécules qui agissent soit sur les voies orexigènes, soit sur les voies anorexigènes.

Jean-Louis Nahon a travaillé plus particulièrement sur la MCH et ses relations avec deux importants réseaux neuronaux : le réseau neuronal POMC et son dérivé alphaMSH6, agent de la satiété activé par l'arrivée de la leptine dans le cerveau, et le neuropeptide Y (NPY), puissant orexigène, activé lui par l'arrivée de la ghréline (voir schéma). Le chercheur est parvenu à faire perdre du poids à une souris en invalidant le gène MCH. En revanche, cela n'a pas marché pour NPY. Pourquoi ? « Certainement parce qu'il a une fonction beaucoup trop importante par ailleurs, éclaire-t-il. Du coup, en cas de problème, le corps prévoit des processus compensatoires. Quand une fonction biologique est importante, elle est généralement dupliquée. Et malheureusement pour nous, le corps a été conçu pour résister à la faim et non pas à la satiété ». L'avenir ? « Nous poursuivons la hiérarchisation des différents peptides et des différents réseaux neuronaux pour trouver des antagonistes qui puissent bloquer certains récepteurs et aider ainsi les obèses à moins ressentir la sensation de faim ». Mais attention aux effets secondaires, car chaque peptide est impliqué dans de nombreux autres circuits neurologiques. C'est pour cette raison que des « coupe-faims » ont été retirés du marché.

 

 

Quand le tissu adipeux entre en piste

 

Il y a trente ans, les scientifiques pensaient que c'était un vulgaire sac bon à stocker la graisse. Aujourd'hui, ils s'aperçoivent que le tissu adipeux est un organe des plus ingénieux. Gérard Ailhaud, professeur des universités à l'Institut de signalisation, biologie du développement et cancer (CNRS / Université de Nice-Sophia Antipolis) a  étudié les mécanismes de cette fabuleuse machinerie biologique conçue pour sauvegarder notre espèce pendant des années.

Le tissu adipeux humain se développe in utero et après la naissance. Et on sait aujourd'hui qu'il restera mobilisable tout au long de la vie d'un individu. Il se forme à partir de cellules dites préadipocytes. En cas de besoin, ces cellules sont capables de se transformer – phase dite de différenciation – pour devenir des adipocytes. Ce sont ces derniers qui accumulent les lipides sous forme de triglycérides. Ils mettent alors en route toute une machinerie de gènes et d'enzymes pour capter les liquides qui circulent dans le tissu adipeux et effectuer la lipogenèse (transformation des lipides). Lors d'un excès de lipides, les adipocytes grossissent et s'hypertrophient. Lorsqu'ils saturent, ils recrutent des préadipocytes qui entrent à leur tour en différenciation. Et ainsi de suite. Voilà comment les cellules graisseuses peuvent proliférer pratiquement sans limites dans toutes les parties du corps. Premier effet vicieux, les adipocytes détestent être vides. Lors d'un régime, ils vont envoyer au cerveau des messages d'alerte pour ne pas perdre leur gras. Autre problème de fond, le développement du tissu adipeux est un phénomène irréversible : les adipocytes, une fois créés, peuvent se vider, mais ne disparaissent jamais. Car ils ne possèdent pas de dispositif de mort programmée, l'apoptose. Pourquoi ? « Le tissu adipeux est nécessaire à la vie, affirme Gérard Ailhaud. Il permet de résister au jeûne et favorise également la reproduction en créant les conditions de la puberté et de la fécondité chez une jeune fille »7. Notre corps crée ainsi très tôt des conditions irrémédiables pour accepter l'excès et la mauvaise qualité alimentaire.

 

 

Légumes

© CNRS Images Photothèque


 

La nutrition en cause

 

Sur ce dernier point, les chercheurs ont, depuis de nombreuses années, établi un lien entre les lipides alimentaires et la formation d'adipocytes, donc de la masse graisseuse. Les acides gras naturels se comportent comme de véritables hormones actives sur les préadipocytes. Mais pour Gérard Ailhaud, il semblerait bien que tous les acides gras n'aient pas la même puissance pour stimuler le développement du tissu adipeux. Explications. Les acides gras sont stockés sous forme de triglycérides. Ils sont soit saturés, mono-insaturés (huile d'olive) ou poly-insaturés. Ces derniers concernent notamment les acides linoléiques et alpha linoléniques dont les métabolites sont très importants pour les membranes de nos cellules et pour la maturation de nos neurones. Il en existe deux séries : les oméga 3 (acide linoléique) et les oméga 6 (acide alpha linolénique), acides gras dits essentiels car le corps est incapable de les synthétiser. Ils doivent donc absolument être présents dans l'alimentation. « Nous avons montré que dans la famille oméga 6, explique le chercheur, l'acide arachidonique issu de l'acide linoléique et son métabolite, la prostacycline, favorisent la différenciation des préadipocytes en adipocytes et contribuent ainsi au développement du tissu adipeux. L'acide linoléique que l'on trouve dans bon nombre d'huiles végétales accentuerait ainsi la prise de poids. Si d'ailleurs on invalide le gène du récepteur de la prostacycline chez des souriceaux, on atténue l'augmentation de la masse graisseuse ». Gérard Ailhaud pointe ici l'obésité infantile qui selon des études épidémiologiques se manifeste aujourd'hui de plus en plus tôt, dès la petite enfance. Et à ce stade, il est difficile d'incriminer la sédentarité, la télévision ou les fast-foods. Pour le chercheur, il n'y a aucun doute : c'est la qualité nutritionnelle qui est en cause. Avec Philippe Gesnet, chercheur de l'Inra, il a d'ailleurs analysé l'évolution des taux d'acides gras oméga 3 et oméga 6 dans le lait maternel depuis l'après-guerre. « Si le taux d'oméga 3 est resté stable, le taux d'omega 6 a triplé, annonce-t-il. Or, on estime les besoins dans l'alimentation en acide linoléique à 6 %. Et aujourd'hui, le lait maternel en contient 18 % ! » La mère transmet précocement à son enfant le résultat de sa mauvaise alimentation. « Les différences qualitatives dans la nature des lipides ingérés ont évolué au cours des décennies en faveur de ceux qui favorisent le développement du tissu adipeux », conclut le chercheur.

 

 

Accentuer l'activité cellulaire

 

À l'Hôpital Necker, Daniel Ricquier, professeur et Aller au mot précédentdirecteur du Centre de rechercheDernier mot sur l'endocrinologie moléculaire et le développement, travaille également sur le tissu adipeux, et plus précisément, sur les différences entre les deux types d'adipocytes qui le composent : les adipocytes blancs qui stockent les graisses pour résister au jeûne et les adipocytes bruns qui sont capables d'oxyder les graisses et de les transformer en chaleur. « Chez les animaux, ces derniers sont très importants pour lutter contre le froid ou pour réchauffer leur corps lors du réveil qui suit l'hibernation, explique le chercheur. Mais chez l'homme, ce tissu n'existe pratiquement plus, sauf chez le bébé à la naissance où il semblerait prêt à fonctionner comme une sécurité dans le cas d'un refroidissement brutal. »

Cependant, de récents travaux réalisés chez les rongeurs montrent que le tissu adipeux brun pourrait aussi contribuer à la thermogenèse alimentaire. Chez des souris obèses, on a remarqué en effet la faible activité de ce tissu. Mais qu'en est-il chez l'homme ? Est-il encore actif ? « Chez certaines populations qui vivent dans le froid, en Europe ou en Amérique du Nord, des adipocytes bruns ont été mis en évidence », annonce Daniel Ricquier. Mais favorisent-ils pour autant l'oxydation des acides gras ? La question est ouverte et reste une piste intéressante pour le traitement de l'obésité. En effet, il n'est pas inenvisageable un jour de mettre au point des molécules qui puissent accélérer la combustion énergétique. « Chez un adulte, avec une activité régulière et un poids corporel constant, la totalité des calories alimentaires est dissipée sous forme de chaleur, explique le chercheur. 60 % de ces calories8 sont oxydés par les cellules qui ont besoin d'énergie pour vivre, se multiplier, bouger, accomplir leurs tâches. Mais si le corps ne dépense pas les 40 % restant, le poids s'accroît9. »

Pourquoi ? Les molécules carbonées – glucose, acides gras et acides aminés – produisent, lors de leur transformation, de la chaleur et de l'ATP10, des molécules riches en énergie. L'énergie de l'ATP est ensuite utilisée par les cellules pour leurs travaux. Les chercheurs savent qu'un excès d'ATP favorise le stockage d'énergie sous forme de graisses. Or les adipocytes bruns ont un rendement très faible en ATP et brûlent leurs graisses contrairement aux autres cellules. C'est pourquoi une piste thérapeutique actuelle est la recherche de molécules qui favorisent l'oxydation et réduisent légèrement le rendement en ATP dans les muscles par exemple. De telles molécules auraient peut-être une action anti-obésité. Une autre piste de recherche est de favoriser la population des adipocytes bruns au détriment de celle des adipocytes blancs. L'équipe de Louis Casteilla et de Luc Pénicaud à Toulouse travaille actuellement sur le problème en essayant de prime abord d'identifier ces deux types de cellules au stade préadipocytaire.

 

 

Le terrain génétique

 

Affiche campagne

Si votre enfant souffre d'obésité, vous pouvez aider la recherche génétique en appelant le 08 00 02 04 12


Et les gènes dans tout cela ? Sont-ils responsables de l'obésité comme on a pu souvent le lire ? C'est en 1998 que la forme génétique la plus fréquente d'obésité monogène11 est découverte par le Laboratoire de Génétique des maladies multifactorielles de Lille (CNRS–Institut Pasteur) que dirige Philippe Froguel. Mais le fameux gène de l'obésité ne concerne en réalité que 5 % des obèses massifs qui sont porteurs de la mutation. « Ce sont finalement des formes assez rares d'obésité. Il convient de les distinguer des 95 % d'obèses qui souffrent d'une forme commune, multifactorielle et polygénique de la maladie », explique David Meyre, responsable du projet « Génétique de l'obésité infantile » au laboratoire.

Aujourd'hui, son équipe préfère donc se concentrer sur des combinaisons de mutations de gènes à effet modeste et étudier leurs interactions avec des facteurs environnementaux. En 2003, le premier gène d'obésité polygénique a d'ailleurs été identifié dans le laboratoire : le gène GAD212. Comment procèdent les chercheurs ? C'est en partant du génome entier qu'ils détectent des combinaisons de facteurs génétiques liés à l'obésité. « Pour chasser ces gènes, nous préférons désormais travailler sur le génome d'enfants obèses parce qu'ils ne sont pas encore atteints par des complications médicales, explique Philippe Boutin, ingénieur de recherche CNRS du laboratoire. C'est pourquoi depuis 1997, nous recrutons des familles dont au moins un enfant – et de préférence deux – est obèse. Notre objectif est d'obtenir, à terme, au moins mille familles avec obésité infantile, pour identifier de manière exhaustive les gènes de prédisposition dans la population française ». Une fois l'ADN récupéré, les chercheurs visent des gènes sur une région précise d'un chromosome qui se distingue par une forte ressemblance génétique entre enfants apparentés. C'est de cette façon qu'ils viennent d'identifier sur une région du chromosome 6 une forte liaison avec l'obésité infantile13. Et ces gamins avaient une glycémie plus élevée que les autres. « Nous avons donc recherché sur ce chromosome des gènes impliqués dans les voies de signalisation de l'insuline et nous sommes aperçus que le gène ENPP1 codait pour un inhibiteur du récepteur de l'insuline », explique David Meyre. Cette surprenante découverte montre qu'une des causes de l'obésité serait, dès la naissance et certainement dès la période fœtale, une résistance à l'insuline. Et on le sait désormais, une personne insulinorésistante va produire dans un premier temps une grande quantité d'insuline. Une surproduction qui serait impliquée dans le stockage de graisse dans les adipocytes (voir enquête 7/7).

Ce résultat, parmi les autres14, confirme qu'une approche polygénique est primordiale pour essayer de comprendre toute la complexité de la maladie. « Mais il faut être clair, affirme David Meyre. La prédisposition génétique ou les mutations ne peuvent pas expliquer à elles seules la prévalence actuelle de l'obésité. D'autre part, plus le nombre de gènes impliqués sera important, plus il sera difficile de mettre un traitement au point. Car à chaque obésité correspondra alors une combinaison particulière de facteurs de risques : pour certains, cela va jouer sur la prise alimentaire, pour d'autres sur la sécrétion d'insuline, pour d'autres encore, sur la fonction des adipocytes. » Le mythe d'un gène de l'obésité est bien loin.

 

Fabrice Impériali

Notes :

1. Laboratoire « Neurobiologie, plasticité tissulaire et métabolisme énergétique » (CNRS). Ses principaux axes de recherche sont la biologie du tissu adipeux, le contrôle nerveux de l'homéostasie corporelle et les cellules souches du tissu adipeux.
2. À lire Éléments de physiologie et de neurobiologie de la prise alimentaire, Bulletin de l'Académie nationale de médecine, (n°7, 2003) par Jean Costentin, professeur à l'unité de Neuropsychopharmacologie (CNRS / Université de Rouen).
3. Le noyau arqué, le noyau ventro-médian et le noyau paraventriculaire.
4. Sa fonction première est la pigmentation chez le poisson.
5. Principales peptides orexigènes : MCH, Orexin, NPY… et anorexigèness : POMC, CART, alphaMSH…
6. Propio-mélanocortines et mélanocytes-stimulating hormone alpha.
7. Le tissu adipeux en sécrétant la leptine active l'axe gonadotrope, qui prépare à la puberté. Une jeune fille obèse a une puberté plus précoce.
8. Voir article « Le poids des gestes au quotidien », in Journal du CNRS n° 168 janvier 2004 ou www2.cnrs.fr/presse/journal/1128.htm
9. Il suffit de 20 calories en supplément par jour pour devenir obèse.
10. Adénosine triphosphate.
11. Le déficit en récepteur 4 aux mélanocortines, qui enlève toute sensation de satiété.
12. Ce dernier synthétise une enzyme très importante, qui catalyse la formation du glutamate gamma-aminobutyrique ou Gaba, un neurotransmetteur qui stimule l'appétit. Mais le Gaba agirait également au niveau des cellules du pancréas pour moduler la sécrétion de l'insuline. Le Gaba est donc au centre d'un réseau intestinal et neuronal complexe qui maintient un équilibre entre les effets des molécules favorisant l'appétit et celles ayant un effet opposé. L'activité du gène GAG2 est multipliée par 6 chez les porteurs de l'allèle G-243, variant retrouvé en excès dans les populations d'obèses massifs. La surexpression du gène GAD pourrait donc accroître la quantité de neurotransmetteur Gaba au niveau de l'hypothalamus et son effet orexigène.
13. Les frères et les sœurs ont en commun la moitié de leur génome. Si sur un chromosome la ressemblance entre frères et sœurs obèses est supérieure à la moitié, on peut penser que cette région possède un ou des gène(s) de prédisposition.
14. Trois gènes parfaitement étudiés et liés à l'obésité ont été à ce jour identifiés. Soixante à soixante-dix autres gènes seraient également susceptibles de jouer un rôle dans la prise de poids.

Contact

Luc Pénicaud, penicaud@toulouse.inserm.fr
Jean-Louis Nahon, nahonjl@ipmc.cnrs.fr
Gérard Ailhaud, ailhaud@unice.fr
Daniel Ricquier, ricquier@necker.fr
David Meyre, meyre@mail-good.pasteur-lille.fr
Philippe Boutin, phibou@mail-good.pasteur-lille.fr


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